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Spartalizumab, un anticorpo anti-PD-1, in combinazione con Dabrafenib e Trametinib nel melanoma con mutazione BRAF V600, in fase avanzata: risultati di efficacia e sicurezza Parte 1 e 2 dello studio di fase III COMBI-i


Il trattamento con inibitori del checkpoint o terapia mirata migliora gli esiti nei pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF V600; tuttavia, molti pazienti successivamente progrediscono e muoiono.
Studi preliminari hanno indicato che la terapia mirata può aumentare l'impatto degli inibitori del checkpoint e migliorare l'efficacia rispetto ai due soli trattamenti.

COMBI-i sta studiando Spartalizumab, come prima linea, al dosaggio di 400 mg ogni 4 settimane + Dabrafenib [ Tafinlar ] 150 mg due volte al giorno + Trametinib [ Mekinist ] 2 mg una volta al giorno in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 non-resecabile o metastatico.

Sono stati riportati i dati di efficacia e sicurezza dalle parti 1 ( coorte run-in ) e 2 ( coorte biomarcatore ), con un follow-up mediano di 24.3 mesi.
La risposta è stata valutata secondo i criteri RECIST v1.1.
La Parte 3 randomizzata è in corso.

Sono stati arruolati 36 pazienti ( Parte 1: n = 9; Parte 2: n = 27 ); 20 ( 56% ) presentavano malattia M1c in stadio IV e 15 ( 42% ) avevano elevati livelli di lattato deidrogenasi ( LDH ) ( maggiore o uguale al limite superiore della norma ).

Al cut-off dei dati ( 19 agosto 2019 ), il trattamento era in corso in 10 pazienti ( 28% ).

Il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) valutato dallo sperimentatore è stato del 78% ( n = 28 ), con 16 risposte complete ( CR; 44% ) e 12 risposte parziali ( 33% ).

La durata mediana della risposta ( DOR; 10/28 responder con eventi ) non è stata raggiunta ( NR ); il tasso di DOR a 24 mesi è stato del 53.4% ( IC al 95%, 29-73% ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) mediana è stata di 22.7 mesi; il tasso di sopravvivenza PFS a 24 mesi è stata del 41.4% ( IC al 95%, 23-59% ).

Al cut-off dei dati, la sopravvivenza globale ( OS ) mediana non è stata raggiunta, con un tasso di sopravvivenza OS a 24 mesi del 74.1% ( IC 95%, 56-86% ).

Nei pazienti con elevati livelli di LDH, il tasso ORR è stato del 67%, con 4 risposte complete ( 27% ); la sopravvivenza PFS mediana è stata pari a 10.7 mesi ( IC al 95%, 4.6-19.1 mesi ) e la sopravvivenza OS mediana non è stata raggiunta.
I tassi stimati di sopravvivenza PFS e OS a 24 mesi in questi pazienti sono stati rispettivamente del 26.7% e del 52.5%.

Tutti i pazienti avevano uno o più eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ); 26 ( 72% ) avevano un evento TRAE di grado 3 o superiore.
Gli eventi TRAE più comuni di grado 3 o superiore erano: piressia ( 17% ), aumento della lipasi ( 11% ), neutropenia ( 11% ), aumento della creatinfosfochinasi ematica ( 8% ) e aumento della gamma-glutamiltransferasi ( 8% ).
In 6 pazienti ( 17% ) si sono verificati effetti avversi che hanno portato alla sospensione di tutti e 3 i farmaci in studio.
In 19 pazienti ( 53% ) si è verificato un effetto indesiderato di grado 3 o superiore che ha richiesto un trattamento immunosoppressivo.
Un paziente è deceduto per arresto cardiaco; l'evento non era considerato correlato al trattamento.

In conclusione, la combinazione di Spartalizumab + Dabrafenib + Trametinib ha prodotto un alto tasso di risposta obiettiva e tassi di risposta completi, con un'alta frequenza di risposte durature, anche in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli. ( Xagena )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Virtual Meeting, 2020

Xagena_OncoDermatologia_2020



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